Published Nov. 21, 2024, 12:52 p.m.
SElenoprotein T (SELENOT) and NLRP3 Inflammasome as combined target to Limit Myocardial Ischemia/Reperfusion in Aging models
PRIN 2022 - Principal Investigator: Prof. Tommaso Angelone - Durata: 2 anni - Data inizio: 2023
Le malattie cardiovascolari (MCV) rappresentano la principale causa di morte al mondo. Nonostante i progressi della terapia medica, la mortalità legata ad alcune patologie cardiache estremamente rilevanti, quali l’infarto miocardico acuto (IMA) e l’insufficienza cardiaca (SC), rimane molto elevata. Pertanto, identificare nuovi meccanismi alla base di tali patologie è fondamentale per caratterizzare nuove strategie preventive e terapeutiche cardioprotettive capaci di limitare il rimodellamento patologico di cuore e vasi, che si verifica soprattutto nel soggetto fragile ed anziano. Infatti, la maggior parte dei decessi per SC si verifica nella popolazione di età superiore ai 70 anni. Questo ha un impatto clinico e sociale notevole visto che, sul fronte demografico, gli effetti dell’invecchiamento della popolazione italiana sono sempre più evidenti.
La fragilità legata all'età è una condizione caratterizzata da alterazioni fisiologiche specifiche che rende i soggetti più vulnerabili ad alcuni agenti stressanti, in particolare di natura ossidativa e infiammatoria. In particolare, nell’ambito dei meccanismi attraverso cui l’invecchiamento cardiovascolare riduce la riserva cardiaca rendendo il cuore più suscettibile al danno, l'infiammazione cronica di basso grado sovrapposta alla limitata capacità di rigenerazione cardiaca e lo stress ossidativo giocano un ruolo cruciale. Difatti, nel soggetto anziano i complessi sistemi cardiaci intracellulari deputati al mantenimento fisiologico dello stresso ossidativo e dell’infiammazione vanno incontro ad un progressivo declino, generando un terreno fertile per lo sviluppo e la progressione della disfunzione cardiaca.
Negli ultimi anni il nostro gruppo di ricerca, che afferisce al Laboratorio di Fisiopatologia Cellulare e Molecolare Cardiaca del DiBEST, ha contribuito fortemente alla caratterizzazione fisiopatologica cardiovascolare di alcune selenoproteine (proteine contenenti selenio), in particolare la selenoproteina T, (SELENOT), quali principali antiossidanti deputati all’eliminazione delle specie reattive dell’ossigeno e al mantenimento dello stato redox cellulare. D'altra parte, lo stesso gruppo ha contribuito a decifrare alcuni meccanismi chiave attraverso cui il complesso multiproteico inflammasoma-NLRP3 promuove lo sviluppo di
alcune MCV, tra cui l’aterosclerosi e la cardiomiopatia metabolica e a sviluppare inibitori NLRP3 selettivi e farmacologicamente attivi capaci di ridurre l’attività del complesso.
L’obiettivo della ricerca è quello di ottenere una maggiore comprensione dei complessi meccanismi fisiopatologici responsabili del danno cardiaco che si verifica fisiologicamente durante l’invecchiamento e di
testare la combinazione farmacologica a base della potente proteina antiossidante SELENOT, attraverso un suo piccolo peptide mimetico, e un inibitore selettivo di NLRP3, come strategia multi-target per limitare il danno ischemico e il conseguente SC. Ci avverremo di modelli in vitro (cardiomiociti umani) e in vivo (ratti e
topi), ampiamente standardizzati per lo studio delle conseguenze patologiche dell’invecchiamento poiché capaci di emulare numerosi aspetti della patologia umana, con la possibilità di tradurre i risultati sperimentali nella pratica clinica.
La ricerca sarà condotta dal gruppo coordinato da Tommaso Angelone, Prof. Ordinario presso il DiBEST, in collaborazione l’Università di Torino.